La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) è il trattamento terapeutico utilizzato in alcune malattie da accumulo lisosomiale (LSD). Tuttavia, in alcuni pazienti le risposte immunitarie dirette verso gli enzimi ricombinanti inducono gravi eventi infiammatori avversi che possono limitare l'efficacia della terapia stessa. L'induzione attiva di tolleranza immunitaria è una innovativa strategia utilizzata per limitare le risposte immunitarie indesiderate e nel caso della terapia enzimatica sostitutiva aumentarne l’efficacia terapeutica. La terapia cellulare basata sull’infusione di cellule dendritiche tollerogeniche (tolDC) e’ un approccio sperimentale promettente finalizzato al controllo delle risposte immunitarie avverse e all’induzione di tolleranza immunitaria. Tale trattamento è stato recentemente utilizzato in clinica con risultati variabili a seconda della patologia. Negli ultimi anni, il nostro gruppo ha sviluppato protocolli basati sulla somministrazione di cellule tolDC generate in presenza di IL-10 o modificate geneticamente e ha dimostrato la loro efficacia nel modulare le risposte delle cellule T antigene-specifiche in vitro e in vivo. Nell'ipotesi che la terapia cellulare basata su tolDC possa essere una strategia innovativa per prevenire e/o modulare le risposte avverse indotte da ERT nei pazienti affetti da LSD, lo scopo di questo progetto è di sviluppare tolDC geneticamente modificate che possano promuovere efficacemente la tolleranza enzima-specifica nei pazienti affetti da LSD. Tale approccio potrebbe essere utilizzato in futuro come immunoterapia adiuvante nei pazienti affetti da LSD e trattati con ERT. Attraverso studi in vivo e in vitro, ci prefissiamo di: 1. caratterizzare i meccanismi che promuovono il differenziamento delle tolDC con la finalità di trovare nuovi target per la generazione di tolDC efficienti, 2. valutare le risposte immunitarie all'enzima mancante nei pazienti con LSD trattati con ERT (ad es. Mucopolisaccaridosi e Malattia di Pompe), 3. sviluppare una nuova terapia cellulare basata sull’utilizzo di tolDC per modulare le risposte immunitarie indesiderate indotte da ERT nei pazienti affetti da LSD. Mediante l’utilizzo di approcci cellulari e molecolari di ultima generazione, la caratterizzazione immunologica della risposta immunitaria dei pazienti affetti da LSD e lo sviluppo tecnologico di tolDC, ci aspettiamo di identificare nuove ed efficienti strategie tollerogeniche antigene-specifiche per eludere le risposte immunitarie avverse indotte da ERT. I risultati apriranno lo sviluppo di una terapia cellulare che potrebbe essere utilizzata come trattamento adiuvante per prevenire in modo efficiente la risposta immunitaria avverse in pazienti sottoposti a terapia enzimatica/proteica sostitutiva e dopo terapia genica.