La terapia genica diretta al fegato con vettori adeno-associati (AAV) contenenti un transgene di un fattore della coagulazione ha dimostrato risultati molto positivi in pazienti adulti affetti da emofilia. Tuttavia, poiché i vettori AAV non si integrano attivamente nel genoma della cellula ospite, vengono diluiti in seguito alla divisione cellulare durante la crescita del fegato, rendendo così al momento difficile il loro uso nei pazienti pediatrici. Al contrario, i vettori lentivirali (LV) si integrano nella cromatina delle cellule bersaglio e vengono mantenuti anche se le cellule si dividono. Abbiamo sviluppato LV che raggiungono un'espressione stabile del transgene nel fegato dopo la somministrazione sistemica e consentono una ricostituzione dose-dipendente dell'attività del fattore IX (FIX) della coagulazione in modelli di emofilia B di topo e cane. Di recente abbiamo generato LV più resistenti alla fagocitosi, che, dopo la somministrazione endovenosa (i.v.) in primati non umani (NHP), hanno mostrato trasferimento genico selettivo nel fegato e nella milza e hanno migliorato in particolare il trasferimento genico degli epatociti, raggiungendo fino al 300% dell'attività normale di un transgene FIX umano, senza segni di tossicità. Per applicare la nostra strategia di terapia genica all'emofilia A, abbiamo ottimizzato il transgene del fattore VIII della coagulazione (FVIII) e incorporato un frammento di DNA che codifica un polipeptide XTEN non strutturato, noto per aumentare la stabilità e il livello di espressione delle proteine nella regione del dominio B di FVIII (coFVIII-XTEN). Dopo somministrazione i.v. di LV-coFVIII-XTEN in NHP abbiamo osservato il 60-100% della normale concentrazione di FVIII circolante, seppur durante un periodo di immunosoppressione. Questi studi supportano un'ulteriore valutazione preclinica e una possibile valutazione clinica della terapia genica diretta dal fegato con LV in pazienti con emofilia.

Progetto sviluppato grazie ad una partnership industriale. Il budget è indicato come ‘zero’ in quanto allocato interamente sull’industria partner.