Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

Mutazioni del gene HPDL sono state recentemente associate allo sviluppo di due malattie genetiche rare, autosomiche recessive: un disordine del neurosviluppo caratterizzato da spasticità progressiva e anomalie della materia bianca del cervello (nota anche con la sigla NEDSWMA) e una paraplegia spastica (SPG 81) che sembra colpire prevalentemente i muscoli delle gambe. Il gene HPDL è responsabile della produzione di una proteina dei mitocondri, gli organelli responsabili della produzione di energia nella cellula, e la sua funzione non è ancora nota. Dati pubblicati di recente suggeriscono che HPDL sia coinvolto nella produzione del coenzima Q10 (CoQ10), una molecola fondamentale per il metabolismo delle cellule. Tuttavia, gli studi condotti fino ad oggi sui modelli murini non hanno chiarito se CoQ10 abbia o meno un ruolo nell'insorgenza di queste patologie nell'uomo. Per comprendere il ruolo di HPDL durante lo sviluppo, utilizzeremo come modelli di studio sia neuroni sia organoidi (riproduzioni in miniatura, in laboratorio, di organi e tessuti umani); per ottenere entrambi i modelli useremo la tecnica delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs), a partire da cellule isolate dai pazienti con mutazioni di HPDL. Per studiare i meccanismi alla base delle alterazioni molecolari responsabili delle malattie impiegheremo modelli animali (Caenorhabditis elegans, un piccolo verme, e il pesce Zebra Danio rerio) con mutazioni del gene HPDL. Grazie a questi modelli testeremo anche la capacità del CoQ10 e di molecole simili di correggere le alterazioni dovute al malfunzionamento di HPDL. I risultati del progetto contribuiranno ad ampliare le conoscenze sulla funzione di HPDL e sui meccanismi alla base delle patologie associate, e permetteranno di elaborare in futuro potenziali terapie per i pazienti.