Le amiloidosi sono un gruppo di malattie gravi, spesso fatali, causate dall’accumulo di proteine, organizzate in fibrille insolubili, che si depositano nei tessuti. Sebbene in condizioni normali tali proteine siano ben note, il meccanismo molecolare che le trasforma in aggregati tossici è ancora sconosciuto. L’assenza di informazioni sul meccanismo molecolare alla base della patologia rende particolarmente complessa la progettazione razionale di farmaci selettivi ed efficaci. Abbiamo recentemente scoperto una rara forma genetica di amiloidosi sistemica causata da una mutazione nella sequenza della proteina ß2-m. La scoperta della prima variante di ß2-m, che risulta essere patologica anche se non c’è un aumento della concentrazione circolante nel siero, ha permesso di sfruttare la nostra approfondita conoscenza sulla struttura, la tendenza ad assumere conformazioni tridimensionali anomale (misfolding) e a formare aggregati amiloidi. Siamo stati così in grado di caratterizzare una forma della proteina che potrebbe divenire bersaglio di nuovi farmaci e abbiamo creato un modello in vitro attraverso cui possiamo riprodurre il meccanismo di formazione delle fibrille alterate. Obiettivo di questo progetto è studiare nel modello animale della malattia il potenziale farmacologico di tre diversi inibitori del processo di formazione degli aggregati amiloidi (analoghi delle tetracicline, chaperoni e anticorpi) e fornire i dati preclinici fondamentali per un’applicazione clinica razionale.