Alterazioni genetiche in Incontinentia Pigmenti: analisi molecolare del gene NEMO e dei geni del pathway di attivazione di NF-kB

In collaborazione con il Consorzio Internazionale per l'Incontinentia Pigmenti (IP; MIM 308310), abbiamo dimostrato che il 78% dei pazienti IP mostrano mutazioni nel gene NEMO/IKKg (NF-kB Essential MOdulator), un coattivatore del fattore di trascrizione NF-kB. La perdita di attivazione del fattore di trascrizione NF-kB è letale nei maschi, mentre consente alle femmine di sopravvivere. In queste, per effetto dell'inattivazione sbilanciata del cromosoma X, nella maggior parte delle cellule è espresso preferenzialmente la copia normale rispetto a quella mutata. Mutazioni nel gene NEMO sono state identificate anche in casi di Displasia Ectodermica Ipoidrotica associata ad Immunodeficienza (ED-ID; MIM 300291). In entrambe le malattie, sono presenti mutazioni in NEMO che riducono l'attività del fattore NF-kB provocando difetti dello sviluppo in associazione ad alterazioni della risposta immunitaria. Scopo di questo progetto è identificare la base molecolare di pazienti IP e ED-IP, appartenenti alla nostra casistica, in cui non sono state identificate mutazioni nella regione codificante del gene NEMO. Per questo vogliamo identificare e caratterizzare le regioni regolative del promotore di NEMO, mediante saggi di trasfezione cellulare; e nuovi geni che interagiscono con NF-kB, mediante il confronto dei profili di espressione genica nel topo IP, ED-ID ed EDA. Le regioni regolative e i geni così identificati verranno analizzati per la ricerca di mutazioni che possono spiegare il fenotipo IP e di altre Displasie Ectodermiche associate ad immunodeficienza.