Il deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) è la causa genetica più comune di malattia epatica nei bambini e la diagnosi genetica più frequente per la quale i bambini vengono sottoposti a trapianto di fegato. L'AAT è sintetizzata nel fegato e rilasciata nel plasma dove è il più abbondante inibitore di proteasi circolante. La causa genetica più comune del deficit di AAT è una mutazione che rende la proteina AAT incline a formare aggregati nelle cellule epatiche, causando lesioni epatiche e un aumento del rischio di carcinoma epatocellulare (HCC). Tuttavia, la gravità del danno epatico tra gli omozigoti dipende dai modificatori genetici e/o ambientali. L'unico trattamento curativo disponibile per l'insufficienza epatica o la cirrosi associata all'AATD è il trapianto di fegato.

Nonostante diversi studi che hanno contribuito a comprendere meglio la fisiopatologia dell'AATD, rimangono ancora grandi lacune nella conoscenza. Così, nel nostro laboratorio ci proponiamo di affrontare alcune di queste lacune concentrandoci su aspetti della patologia epatica che non sono ancora stati affrontati o rimangono poco chiari. In particolare, siamo interessati a identificare le vie responsabili dell'alterazione del metabolismo epatico e dello sviluppo del cancro osservato nelle ultime fasi della malattia. Combiniamo studi di espressione e di imaging in modelli cellulari e animali della malattia. Inoltre, sfruttiamo la tecnologia degli organoidi epatici primari di lunga durata e l'editing del genoma per capire come l'accumulo della proteina AAT mutante altera la biologia cellulare, la differenziazione e il metabolismo e come la disregolazione di questi processi è coinvolta nella patogenesi della malattia. L'obiettivo finale dei nostri sforzi di ricerca sarà quello di valutare il possibile sfruttamento o la modulazione dei percorsi identificati come approcci terapeutici per i pazienti affetti.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.