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Talassemie

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Cosa sono e come si manifestano le talassemie?

Le talassemie sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da anemia cronica di gravità variabile conseguente a un difetto quantitativo nella produzione di emoglobina, la molecola responsabile del trasporto di ossigeno e anidride carbonica nell’organismo. L’emoglobina è costituita da quattro catene proteiche: due alfa (codificate da 4 geni sul cromosoma 16) e due beta (codificate da 2 geni sul cromosoma 11). A seconda di quali catene sono difettose si parla di alfa o beta talassemia. La forma più grave è la talassemia beta, che a sua volta viene distinta in talassemia major (morbo di Cooley) e talassemia intermedia a seconda del tipo di alterazione genetica e, di conseguenza, della manifestazione clinica. Nella talassemia major si ha una grave anemia emolitica cronica trasfusione-dipendente fin dall’età di 6 mesi, che porta precocemente alla morte se non curata. Nella talassemia intermedia, invece, il quadro clinico e l’età di esordio possono variare notevolmente e andare da uno stato sovrapponibile a quello del portatore sano a quello del paziente affetto da talassemia major. In queste forme spesso non vi è una stretta dipendenza da un regime trasfusionale regolare. Le principali complicanze della beta talassemia oggi sono l’ingrossamento di fegato e milza (epato-splenomegalia) e il sovraccarico di ferro, soprattutto a carico di fegato e cuore, conseguente alle trasfusioni. Anche la talassemia alfa può manifestarsi con quadri clinici di varia gravità. La forma più grave, e più rara, è dovuta all’assenza di tutti e 4 i geni per le catene alfa e causa in genere la morte durante la gravidanza (idrope fetale) o subito dopo la nascita. Altrimenti si può avere una lieve anemia con diminuzione del volume dei globuli rossi, ingrossamento della milza e modeste alterazioni simili a quelle della talassemia beta. I difetti ereditari dell’emoglobina rappresentano le malattie genetiche più frequenti su scala mondiale: circa il 7% della popolazione mondiale è portatore di una forma di difetto ereditario di emoglobina. Ogni anno nel mondo nascono circa 60.000 soggetti affetti da beta talassemia. In Italia sono circa 7000 le persone affette. La talassemia non ha una distribuzione uniforme nel mondo: esistono infatti fattori di varia natura che nel tempo hanno fatto sì che la malattia si concentrasse in alcune zone. Tra questi c’è la diffusione della malaria, poiché laddove questa malattia infettiva è (o era) endemica essere portatore sano di talassemia può (o poteva) rappresentare un vantaggio: la particolare forma assunta dai globuli rossi dei portatori sani di talassemia ostacola infatti la riproduzione del plasmodio, l’agente infettivo responsabile della malaria.

Come si trasmettono le talassemie?

Entrambe le forme di talassemia si trasmettono con modalità autosomica recessiva: questo significa che una persona affetta possiede un difetto genetico su ciascuno dei due geni globinici, ereditati da entrambi i genitori, che sono almeno portatori sani. A carico del gene beta globinico è possibile distinguere mutazioni beta+ o beta°, che causano rispettivamente ridotta o assente sintesi. Se è alterata una sola copia del gene in questione l'individuo è detto eterozigote; se sono alterate entrambe l'individuo è detto omozigote. Per la talassemia alfa il quadro genetico è più complesso, perché sono coinvolti quattro geni codificanti per la catena alfa dell’emoglobina.

Come avviene la diagnosi delle talassemie?

La diagnosi si effettua sulla base dell’osservazione clinica ed è confermata da analisi biochimiche sulla quantità e il tipo di catene globiniche presenti nel sangue (esame emocromocitometrico ed elettroforesi dell’emoglobina), accompagnate poi dalla conferma molecolare mediante l’analisi genetica. Conoscendo le mutazioni presenti nei genitori, è possibile effettuare la diagnosi prenatale mediante villocentesi.

Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per le talassemie?

Per le forme più gravi di beta-talassemia, in particolare quelle trasfusione-dipendenti, le opzioni terapeutiche oggi disponibili comprendono diversi approcci. La gestione standard si basa su trasfusioni periodiche di globuli rossi, associate a terapia ferro-chelante per prevenire l’accumulo di ferro. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore compatibile rappresenta l’unica opzione curativa consolidata da tempo, ma è applicabile solo a una parte dei pazienti.

Negli ultimi anni si sono aggiunte le terapie avanzate, che agiscono direttamente sul difetto genetico. Una terapia basata sulla tecnologia di editing genomico CRISPR-Cas9 (exagamglogene autotemcel) è stata approvata e resa rimborsabile in Italia, consentendo in alcuni pazienti eleggibili una drastica riduzione o l’eliminazione del bisogno di trasfusioni. È inoltre disponibile negli Stati Uniti una terapia genica basata su vettori lentivirali, che prevede l’inserimento di una copia funzionante del gene dell’emoglobina nelle cellule staminali del paziente; questa terapia non è attualmente disponibile in Europa.

Parallelamente, i ricercatori dell’Istituto San Raffaele–Telethon per la Terapia Genica (SR-TIGET) hanno sviluppato un approccio di terapia genica lentivirale: a partire dai risultati del primo studio di fase 1/2 sui pazienti stanno lavorando a un nuovo protocollo ottimizzato.

Nel complesso, la cura delle talassemie è in rapida evoluzione grazie alla ricerca, che sta aprendo la strada a opzioni terapeutiche sempre più mirate e potenzialmente risolutive.

Ultimo aggiornamento

26.01.26

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