Development of an uricolytic treatment for HPRT-deficiency in animal models

A causa della perdita evolutiva della via uricolitica, la nostra specie accumula urato come prodotto finale del catabolismo delle purine ed è affetta da iperuricemia e gotta. Difetti del salvataggio delle purine causati da deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (HPRT) determinano iperuricemia ad esordio precoce e gravi disabilità neurologiche, come osservato nella malattia di Lesch-Nyhan (LND). Non ci sono trattamenti o modelli animali soddisfacenti per LND. Il ripristino della uricolosi attraverso la terapia enzimatica sostitutiva rappresenta un promettente trattamento della malattia. La generazione di un doppio mutante difettivo per HPRT e urato ossidasi (Uox) potrebbe fornire un utile modello animale. Nel quadro di questo progetto Telethon abbiamo ottenuto una preparazione farmaceutica basata su una triade di enzimi uricolitici modificati attraverso PEGhilazione e adatti per la sperimentazione nel modello animale. Sono stati generati topi Hprt / Uox-KO che presentavano danni renali e mortalità perinatale. I nostri dati indicano che il ripristino di una via metabolica completa attraverso la somministrazione di più attività enzimatiche può essere perseguito, nell'obiettivo di migliorare il trattamento della carenza di HPRT e gli attuali standard di terapia per iperuricemia. Abbiamo ottenuto un utile modello sperimentale per lo studio del danno renale dei pazienti Lesch-Nyhan attraverso lo studio del topo carente di HPRT. I nostri risultati hanno fornito importanti informazioni per la generazione di un modello animale adeguato per lo studio di LND e la valutazione delle terapie.